近日，鄭州大學劉康棟教授/董子鋼教授團隊首次發現了毛蘭素通過靶向CRAF和MEK1/2抑制MAPK信號通路的組成型激活并闡明作用機制。該研究成果“Erianin suppresses constitutive activation of MAPK signaling pathway by inhibition of CRAF and MEK1/2”發表在國際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。王鵬磊博士、賈雪超博士和魯冰冰博士為文章的共同第一作者，董子鋼教授和劉康棟教授為文章的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委的支持。

Ras-RAF-MEK-ERK信號通路（MAPK通路）的組成型激活在許多攜帶RAS或RAF致癌突變的癌癥中頻繁發生。據統計，40%的結腸癌（CRC）和35%的非小細胞肺癌（NSCLC）中出現KRAS突變；此外，大約20%的惡性黑色素瘤攜帶NRAS突變。66%的皮膚黑色素瘤和25%的結腸癌存在BRAF V600E突變。通常情況下，BRAF V600E突變會導致MAPK信號通路持續激活，這種激活不依賴于上游RAS的空間激活以及B/CRAF的二聚化。

自第一個FDA批準的用于治療BRAF V600E突變的黑色素瘤的藥物維羅非尼問世以來，50%-70%攜帶BRAF V600E突變的晚期黑色素瘤患者從BRAF抑制劑中獲益。然而，包括維羅非尼在內的所有該類BRAF抑制劑對于缺乏BRAF V600E突變的癌癥作用很差，因為這會導致MAPK信號通路的矛盾性激活，而且這種激活跟CRAF的異常活化密切相關。經過幾十年的研究，一些MEK1/2抑制劑在BRAF V600E突變黑色素瘤的聯合治療中已經發揮了作用。然而，由于頻繁的耐藥出現，MEK1/2抑制劑多用于輔助BRAF抑制劑用于治療BRAF V600E突變黑色素瘤。此外，它們在BRAF WT和KRAS突變腫瘤中通常效果較差。

本研究發現了一種新的CRAF 和 MEK1/2 激酶雙重抑制劑毛蘭素，能夠抑制 BRAF V600E 或 RAS 突變誘導的 MAPK 信號通路的組成型激活。研究表明，毛蘭素通過同時靶向 CRAF 和 MEK1/2 在體內和體外抑制 BRAF V600E 或 RAS 突變黑色素瘤和結直腸癌的生長。該成果有望為臨床上治療黑色素瘤和結直腸癌提供新的思路和理論依據。

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