膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成年人中最常見和最致命的膠質(zhì)瘤類型，患者平均生存期14.6個(gè)月，5年生存率不足5%，死亡率位居惡性腫瘤前列。膠質(zhì)瘤至今尚無有效防治藥物。《Science》曾撰文指出“炎癥是所有慢性疾病的主要原因”，炎癥與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癌轉(zhuǎn)化已得到公認(rèn)，但已有抗炎藥物對癌癥基本無效。究其原因，可能與炎癥中尚有未被發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)有關(guān)。因此，進(jìn)一步探討膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、發(fā)現(xiàn)新的防治靶點(diǎn)并開發(fā)有效防治藥物至關(guān)重要。

近日，鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院喬海靈教授團(tuán)隊(duì)在《AdvancedScience》雜志在線發(fā)表了題為“Identification ofcytochrome P450 2E1 as a novel target in glioma and development of its inhibitor as an anti-tumor agent”的研究成果。該項(xiàng)工作發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤患者瘤旁組織細(xì)胞色素P450 2E1（cytochrome P450 2E1,CYP2E1）表達(dá)明顯增高，并與病理分型有關(guān)；大鼠體內(nèi)CYP2E1先天活性與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)因果關(guān)系，小鼠敲除Cyp2e1后可明顯抑制腦原位移植瘤增殖；并且CYP2E1與炎癥反應(yīng)有關(guān)。提示CYP2E1是膠質(zhì)瘤防治中炎癥的新靶點(diǎn)。在此基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)并合成了CYP2E1的小分子抑制劑Q11，證明Q11與CYP2E1的親和力強(qiáng)，選擇特異性高，體內(nèi)抑制作用可達(dá)85%以上；動(dòng)物灌胃后生物利用度高，藥動(dòng)學(xué)特性好。采用大、小鼠及裸鼠等3種原位移植瘤模型證明，Q11可明顯抑制膠質(zhì)瘤增殖，并優(yōu)于陽性對照藥替莫唑胺。Q11抗腫瘤機(jī)制并非直接抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，而是通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的重編程而改善腫瘤炎癥微環(huán)境，發(fā)揮抗腫瘤作用。Q11調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞重編程機(jī)制與PPAR-γ介導(dǎo)的STAT-1和NF-κB通路激活以及STAT-3和STAT-6通路抑制有關(guān)。該項(xiàng)目揭示了膠質(zhì)瘤新的發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了新的防治靶點(diǎn)，并開發(fā)了新的有效候選防治藥物，這對開發(fā)抗炎抗腫瘤藥物并開辟腫瘤抗炎新療法具有十分積極的意義。

喬海靈教授為該文章的通訊作者，鄭州大學(xué)為唯一通訊作者單位，博士研究生胡桂明和博士后方艷為論文共同第一作者。本研究項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金、鄭州市科技重大科技創(chuàng)新專項(xiàng)、以及河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目等的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202301096